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SULFAMIDES

Essai dit « UGDP » :

  • Augmentation de la mortalité cardiovasculaire sous Tolbutamide, un sulfamide hypoglycémiant de 1ère génération
  • Méta-analyse combinant les résultats des essais Sulfamide vers Placebo ou absence de traitement, dont les essais « UGDP » et « UKPDS » sans distinguer Sulfamide de 1ère ou de 2e génération. N’a pas mis en évidence d’effet statistiquement significatif du traitement par sulfamide hypoglycémiant sur la mortalité totale (Risque Relatif estimé : 1,2 ; Intervalle de confiance à 95% : 0,4 à 3,8), ni sur la mortalité cardiovasculaire (Risque Relatif estimé : 1,6 ; Intervalle de confiance à 95% : 0,2 à 13,6). Vu les larges intervalles de confiance, on ne peut exclure ni une augmentation ni une diminution tangible de la mortalité cardiovasculaire sous Sulfamide hypoglycémiant.

 

Essai dit « UKPDS » de 1998 :

  • Etude prospective randomisée incluant 3867 patients, avec 10 ans de suivi moyen, avec une randomisation en 2 groupes : un groupe dit « traitement conventionnel », traité d’abord uniquement par diététique, visant une glycémie inférieure à 15 mM, et un groupe dit « traitement intensif », visant l’obtention d’une glycémie optimum inférieure à 6 mM grâce à différentes modalités de traitement (Insuline ou Sulfamides hypoglycémiants ou Metformine pour les patients en surpoids).
  • Les 2 groupes de patients ont présenté une différence significative d’équilibre glycémique tout au long de l’étude (0,9% d’HbA1C moyenne de différence). Cette différence est à l’origine d’une diminution du risque de survenue ou d’aggravation de la rétinopathie de 25% dans le groupe le mieux équilibré. La diminution du risque de survenue d’un infarctus du myocarde a été moindre de 16%.

 

Etude ADOPT :

  • Etude contrôlée de 2007, en double insu, spécifiquement conçue pour étudier les effets de la Rosiglitazone, par comparaison à la Metformine ou au Glibenclamide, sur le maintien du contrôle glycémique à long terme. Elle a inclus 4360 patients avec un diabète de type 2 récemment diagnostiqué, suivis pendant une période médiane de 4 années. L’incidence cumulée à 5 ans d’échecs de la monothérapie est de 15% sous Rosiglitazone, de 21% sous Metformine et de 34% sous Glibenclamide. Ceci représente une réduction du risque d’échec thérapeutique de 32% sous Rosiglitazone par rapport à la Metformine et de 63% par rapport au Glibenclamide (p<0,001 pour les 2 comparaisons).
  • La Rosiglitazone est associée à une prise de poids supérieure et un risque accru d’oedèmes, la Metformine a davantage de troubles gastro-intestinaux et le Glibenclamide a un risque accru d’hypoglycémie (p<0,001).
  • En conclusion, ADOPT montre une meilleure durabilité du contrôle glycémique sous Rosiglitazone qu’avec les autres antidiabétiques oraux conventionnels.

 

Bibliographie :
Traitement hypoglycémiant du diabète de type 2 (deuxième partie). Décembre 2014. La Revue Prescrire. Tome 34 n°374. 915-923.
A.J. Scheen, L’étude ADOPT : quel antidiabétique oral initier chez le patient diabétique de type 2 ? 2007. La Revue Médicale de Liège, 62 : 1 : 48-52

 

 

INSULINE

 

  • L’ajout d’une injection quotidienne d’une insuline d’action prolongée en plus d’un traitement par hypoglycémiant oral a, selon les essais, abaissé le taux d’HbA1c de 0,7% à 2,5% en moyenne, au prix d’une prise de poids de 2,5kg à 4kg en moyenne.

 

Essai dit « UKPDS » :

  • Le traitement par insuline non associée à un hypoglycémiant oral a provoqué une prise de poids de 4 kg en moyenne.

 

Bibliographie :
Traitement hypoglycémiant du diabète de type 2 (deuxième partie). Décembre 2014. La Revue Prescrire. Tome 34 n°374. 915-923.

 

 

INHIBITEURS ALPHA-GLUCOSIDASES

 

  • Aucun essai comparatif randomisé n’a évalué leur effet sur la survenue des complications cliniques du diabète de type 2.
  • L’effet hypoglycémiant des inhibiteurs des alpha-glucosidases est modeste : baisse du taux d’HbA1c d’environ 0,7% en moyenne quand ils sont utilisés seuls ou ajoutés à la Metformine.
  • Les inhibiteurs des alpha-glucosidases ont un effet neutre ou légèrement favorable sur le poids et exposent peu aux hypoglycémies.
  • Le profil d’effets indésirables des inhibiteurs des alpha-glucosidases est notamment constitué de troubles intestinaux fréquents dose-dépendants : flatulences, diarrhées, douleurs abdominales.

 

Bibliographie :
Traitement hypoglycémiant du diabète de type 2 (deuxième partie). Décembre 2014. La Revue Prescrire. Tome 34 n°374. 915-923.

 

 

GLINIDES

 

  • Aucun essai comparatif randomisé n’a évalué son effet sur la survenue des complications cliniques du diabète de type 2.
  • En monothérapie, le Répaglinide baisse le taux d’HbA1c d’environ 1,3% en moyenne. D’après des comparaisons directes, l’effet hypoglycémiant du Répaglinide est similaire à celui des sulfamides hypoglycémiants.
  • En association avec la Metformine, l’évaluation comparative du Répaglinide ne repose que sur un seul essai randomisé d’une durée de 4 mois chez 84 patients. Dans cet essai, l’ajout de Répaglinide à la Metformine a, en moyenne, baissé le taux d’HbA1c de 1,1% et augmenté le poids d’environ 3 kg.
  • Les hypoglycémies sont le principal effet indésirable du Répaglinide. Elles sont aussi fréquentes que sous Sulfamide hypoglycémiant.
  • Le Répaglinide expose aussi à des prises de poids, à des troubles digestifs, à des réactions d’hypersensibilité cutanée et à des atteintes hépatiques.

 

Bibliographie :
Traitement hypoglycémiant du diabète de type 2 (deuxième partie). Décembre 2014. La Revue Prescrire. Tome 34 n°374. 915-923.

 

 

GLITAZONES

 

  • Par comparaison à un placebo, les glitazones utilisées en monothérapie ou ajoutées à la Metformine abaissent le taux d’HbA1c de 1% et provoquent une prise de poids de 2kg à 3kg en moyenne. Elles exposent peu aux hypoglycémies.
  • Le profil d’effets indésirables des glitazones comporte notamment : céphalées, sensations vertigineuses, troubles digestifs, crampes, myalgies, …
  • Le Rosiglitazone a été retirée du marché de l’Union Européenne en 2010 du fait d’une augmentation du risque d’accident cardiovasculaire.
  • La Pioglitazone expose à un risque accru de cancers de la vessie. Son utilisation a été suspendue en France en 2011, mais elle reste autorisée dans l’Union Européenne avec des restrictions d’utilisation.

 

Etude PROactiv de 2005 :

  • Etude prospective, contrôlée versus placebo, réalisée chez 5238 patients avec un diabète de type 2 et une maladie macro vasculaire connue. Les patients ont reçu, de façon aléatoire, soit de la Pioglitazone (15 à 45 mg/j), soit un placebo, en association à leur traitement hypoglycémiant habituel et à leurs autres médicaments.
  • Après un suivi moyen de 34,5 mois, la Pioglitazone réduit le critère combinant la mortalité toutes causes, les infarctus non mortels et les accidents vasculaires cérébraux. Divers effets métaboliques favorables peuvent contribuer à cette protection cardio-vasculaire, notamment une réduction absolue de 0,5% du taux d’HbA1C, une augmentation de 9% du taux du cholestérol HDL, une diminution de 13% de celui des triglycérides et une baisse de 3 mmHg de la pression artérielle systolique dans le groupe Pioglitazone comparé au groupe placebo. La nécessité de recourir à l’insuline a été réduite d’environ 50% chez les patients sous Pioglitazone par rapport aux témoins recevant le placebo. L’incidence des oedèmes et des cas considérés comme ayant une insuffisance cardiaque est plus élevée dans le groupe Pioglitazone.
  • En conclusion, chez des patients avec un diabète de type 2 et un haut risque cardio-vasculaire, la Pioglitazone améliore significativement le pronostic cardio-vasculaire et réduit le besoin d’ajouter une insulinothérapie au traitement oral au cours du suivi.

 

Méta-analyse de Nissen :

  • La méta-analyse sur les risques cardiovasculaires de la Rosiglitazone publiée en 2007 a déclenché une réaction en chaîne de publication, de commentaires, d’articles scientifiques et de nouvelles méta-analyses. L’arrivée, en 1999, de la Pioglitazone et de la Rosiglitazone a suscité une grande prudence dans l’utilisation de cette classe d’antidiabétiques oraux. Cependant, l’étude PROactive démontrait même que la Pioglitazone réduisait le risque de mortalité cardiovasculaire.
  • La méta-analyse publiée par Nissen SE et coll. a donc eu un impact important dans le domaine de la diabétologie. Cette méta-analyse, qui inclut 42 études, montrait une augmentation significative de l’infarctus du myocarde et un accroissement presque significatif de la mortalité cardiovasculaire. Une commission d’experts a conclu que la Rosiglitazone est associée à un risque plus élevé d’ischémie myocardique par rapport au placebo, à la metformine et aux sulfamides hypoglycémiants.

  • Après la tourmente médiatique causée par cette méta-analyse, un certain nombre d’équipes scientifiques com- mencent à reprendre les critiques et les doutes commencent à émerger. Dans les semaines qui ont suivi, plusieurs méta-analyses concernant les glitazones ont été publiées révélant des résultats très différents. La méta-analyse la plus récente, et la plus juste sur le plan scientifique, suggère que l’effet de la Rosiglitazone sur le risque cardio- vasculaire est actuellement ni positif ni négatif.

 

Etude « Record » :

  • Chez 4458 patients suivis en moyenne pendant environ 6 ans, la mortalité a été similaire avec l’association Metformine + Sulfamide et avec l’association Rosiglitazone + Metformine ou Sulfamide : mortalité globale d’environ 7% et mortalité cardiovasculaire d’environ 3%.

 

Bibliographie :
Traitement hypoglycémiant du diabète de type 2 (deuxième partie). Décembre 2014. La Revue Prescrire. Tome 34 n°374. 915-923.
A.J. Scheen, P.J. Lefebvre, L’étude PROactiv : prévention secondaire des accidents cardio-vasculaires par la pioglitazone chez le patient diabétique de type 2. 2005. La Revue Médicale de Liège. 60 : 11 : 896-901.
J. Ruiz, M. Egli, L’affaire Rosiglitazone : quand une méta-analyse montre les limites de la méthode. 2008. Revue médicale Suisse. 4 : 116-121.
Steven E. Nissen, MD, Kathy Wolski, MPH, An Updated Meta-analysis of Risk for Myocardial Infarction and Cardiovascular Mortality. 2010. Arch Intern Med. 170 (14) : 1191-1201.

 

 

GLIPTINES / INHIBITEURS DES DPP4

 

  • Une étude randomisée comparant l’efficacité et la sécurité de la Vildagliptine et du Gliclazide en association à la Metformine chez des patients atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlés par la Metformine en monothérapie révèle en 2010 que la non-infériorité de la Vildagliptine a été démontrée (IC 95% : -0,11%, 0,20%). L’ajout de Vildagliptine a montré une efficacité similaire à celle de l’ajout de Gliclazide pour la réduction de l’HbA1c après 52 semaines de traitement. Bien que les deux traitements aient été bien tolérés, les patients traités par Vildagliptine ont présenté moins d’évènements d’hypoglycémie et n’ont pas pris de poids (1).

 

  • Un essai randomisé Alogliptine versus Placebo et un essai randomisé Saxagliptine versus Placebo n’ont pas mis en évidence d’effet de ces médicaments sur les complications cardiovasculaires du diabète. Par rapport à un placebo, ces gliptines abaissent le taux d’HbA1c d’environ 0,7% en moyenne quand elles sont utilisées seules ou ajoutées à la Metformine (2).
  • Elles ont un effet neutre sur le poids et exposent peu aux hypoglycémies.
  • Les effets indésirables à long terme sont mal cernés car le recul d’utilisation est faible.
  • Leur profil d’effets indésirables est notamment constitué de : céphalées, troubles digestifs, infections, dépressions, myalgies, … La Vildagliptine expose en plus à des troubles de la conduction cardiaque. La Saxagliptine expose en plus à des atteintes hépatiques, et peut-être à des fractures osseuses et des insuffisances cardiaques.
  • Plusieurs signaux ont alerté sur un risque de pancréatites aiguës, et de cancers du pancréas liés aux Gliptines. En 2014, l’Agence Etatsunienne du Médicament (FDA) et l’Agence Européenne du médicament (EMA) ont publié un communiqué commun rapportant l’analyse réalisée par chaque agence des données animales et humaines concernant le risque d’atteinte pancréatique liés aux Gliptines. Malgré des analyses qualifiées de rassurantes, ces agences ont convenu que les signaux d’alerte pancréatique justifient la poursuite d’une surveillance étroite des risques pancréatiques.

 

Etude SAVOR-TIMI 53 : (3) (4)

  • L’étude a recruté 16492 patients avec un diabète de type 2 ayant une histoire de maladie cardiovasculaire ou qui présentaient plusieurs facteurs conférant un haut risque de maladie cardiovasculaire. Ils ont reçu de façon aléatoire, soit de la Saxagliptine, soit un placebo, et ont été suivis pendant une période médiane de 2,1 années.
  • Cette étude démontre la bonne sécurité cardiovasculaire de la Saxagliptine. La seule exception a consisté en une augmentation significative des hospitalisations pour insuffisance cardiaque (cf étude TECOS).

 

Etude EXAMINE : (3) (5)

  • L’essai a enrôlé un total de 5380 patients diabétiques de type 2 dont la particularité était d’avoir présenté un syndrome coronarien aigu récent (entre 15jours et 3 mois avant le recrutement). Ils ont reçu, au hasard, soit un traitement par Alogliptine, soit un placebo, en ajout à leur traitement antidiabétique ou à visée cardiologique, et ont été suivis pendant une période médiane de 18 mois.
  • Cette étude démontre la bonne sécurité cardiovasculaire de l’Alogliptine chez des patients diabétiques de type 2 à haut risque compte tenu de la survenue récente d’un accident coronarien aigu.
  • La différence statistiquement significative objectivée dans SAVOR-TIMI 53 en ce qui concerne les hospitalisations pour insuffisance cardiaque n’a pas été observée dans EXAMINE, alors qu’il s’agissait de patients a priori à plus haut risque de développer cette complication puisqu’ils venaient de présenter un syndrome coronarien aigu. Dans une analyse post-hoc de cet essai, l’Alogliptine n’a pas induit de nouveaux cas d’insuffisance cardiaque ni aggravé le pronostic lié à cette complication chez les patients avec antécédent d’insuffisance cardiaque à l’inclusion.

 

Etude TECOS : (3) (6)

  • L’essai a analysé le devenir de 14671 patients diabétiques de type 2, tous avec une maladie cardiovasculaire établie, traités en aveugle soit par la Sitagliptine 100 mg/j ou 50 mg/j, selon le DFG, soit par un placebo. Ils ont été suivis pendant une période médiane de 3 ans.
  • L’augmentation des hospitalisations pour insuffisance cardiaque suspectée dans SAVOR-TIMI 53 n’a pas été confirmée dans TECOS, ce qui est un message positif pour la classe des inhibiteurs de la DPP-4. Les insuffisances cardiaques ont surtout été rencontrées chez les patients ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque ou qui avaient des taux de ProBNP élevés.

 

Bibliographie :
  1. Filozof C., Gautier J-F. Comparaison de l’efficacité et de la sécurité de la vildagliptine et du gliclazide en association à la metformine chez des patients atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlé par la metformine en monothérapie : étude randomisée de 52 semaines. 2010. Diabetes UK. Diabetic Medicine, 27, 318-326.
  2. Traitement hypoglycémiant du diabète de type 2 (deuxième partie). Décembre 2014. La Revue Prescrire. Tome 34 n°374. 915-923.
  3. Scheen A.J. Gliptines, sécurité cardiovasculaire et insuffisance cardiaque : le point après l’étude TECOS. Août 2015. La Revue Médicale Suisse, 11, 1526-1531.
  4. Benjamin M. Scirica, M.D., M.P.H., Deepak L. Bhatt, M.D., M.P.H., Eugene Braunwald, M.D., P. Gabriel Steg, M.D., Jaime Davidson, M.D., Boaz Hirshberg, M.D., Peter Ohman, M.D., et al. Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with type 2 Diabetes Mellitus. 2013. The New England Journal of Medicine.
  5. William B. White, M.D., Christopher P. Cannon, M.D., Simon R. Heller, M.D., Steven E. Nissen, M.D., Richard M. Bergenstal, M.D., George L. Bakris, M.D., Alfonso T. Perez, M.D., et al. Alogliptin after Acute Coronary Syndrome in Patients with Type 2 Diabetes. 2013. The New England Journal Of Medicine.
  6. Jennifer B. Green, M.D., M. Angelyn Bethel, M.D., Paul W. Armstrong, M.D., John B. Buse, M.D., Ph. D., Samuel S. Engel, M.D., Jyotsna Garg, M.S., et al. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. Juillet 2015. The New England Journal of Medicine. 373 ; 3.

 

ANALOGUE DU GLP1

 

  • Ils sont bénéfiques par leur physiologie sur le plan cardiovasculaire. Des études sont en cours.
  • Par rapport à un placebo, l’Exénatide et le Liraglutide baissent le taux d’HbA1c de 0,8% ou 1% en moyenne quand ils sont ajoutés à la Metformine.
  • D’après un essai randomisé, le Liraglutide semble baisser davantage le taux d’HbA1c que l’Exénatide : différence de 0,3%.
  • Dans un essai randomisé, l’association Metformine + Liraglutide a davantage baissé le taux d’HbA1c que l’association Metformine + Sitagliptine : différence de 0,3% et 0,6% selon la dose de Liraglutide.
  • Dans des essais comparatifs randomisés, la baisse d’HbA1c a été similaire après ajout d’Exénatide ou de Liraglutide ou après ajout d’une ou 2 injections quotidiennes d’une insuline d’action prolongée.
  • Mais contrairement aux insulines, les analogues du GLP-1 entrainent parfois une perte de poids : environ 1,6 kg en moyenne, versus une prise de poids de l’ordre de 1,5 à 3 kg sous insuline, dans les essais.
  • Les profils d’effets indésirables sont notamment constitués de : ralentissement de la vidange gastrique, nausées dose-dépendantes, troubles digestifs, diminution de l’appétit, …
  • Plusieurs signaux ont alerté sur un risque de pancréatite aiguës, de cancers du pancréas et de cancers de la thyroïde lié aux analogues de la GLP-1. En 2014, l’Agence Etatsunienne du Médicament (FDA) et l’Agence Européenne du médicament (EMA) ont publié un communiqué commun rapportant l’analyse réalisée par chaque agence des données animales et humaines concernant le risque d’atteinte pancréatique des analogues du GLP-1. Malgré des analyses qualifiées de rassurantes, ces agences ont convenu que les signaux d’alerte pancréatique justifient la poursuite d’une surveillance étroite des risques pancréatiques.

 

Bibliographie :
  • Traitement hypoglycémiant du diabète de type 2 (deuxième partie). Décembre 2014. La Revue Prescrire. Tome 34 n°374. 915-923.

 

 

GLIFOZINES / INHIBITEURS DES STLg2

 

  • En association avec un autre hypoglycémiant oral, la Dapaglifozine et la Canagliflozine baissent le taux d’HbA1c d’environ 0,6% ou 0,7% en moyenne. Elles entrainent parfois la perte de 1,5kg à 2kg en 6 mois.
  • La Dapagliflozine et la Canagliflozine exposent à des effets indésirables liés à leur mode d’action : hypotensions artérielles, infections urogénitales.
  • Ils ne sont pas encore commercialisés pour 2 raisons : prix trop excessif, et cas d’acidocétose car initialement prescrits chez des patients diabétiques de type 1.

 

Etude EMPA-REG OUTCOME :

  • Cet essai prospectif contrôlé versus placebo de 2015 a montré que l’Empagliflozine réduit les évènements cardiovasculaires majeurs de 14% et diminue la mortalité cardiovasculaire de 38% et la mortalité totale de 32% dans une population diabétique de type 2 avec des antécédents cardiovasculaires.

 

Bibliographie :
  • Traitement hypoglycémiant du diabète de type 2 (deuxième partie). Décembre 2014. La Revue Prescrire. Tome 34 n°374. 915-923.
  • Bernard Zinman, M.D, Christoph Wanner, M.D, John M Lachin, Sc.D., David Fitchett, M.D., Erich Bluhmki, Ph.D, Stefan Hantel, Ph.D., Michaela Mattheus, Dipl. Biomath., et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. 2015. The New England Journal Of Medicine. n°373 ; 2117-2128.